曹操平定关中后，建安十八年，他的江南梦又开始膨胀起来，决心在有生之年，一定要平定孙权的势力。这一次，北方已无后患，南征的兵力也比上次充足，达到四十万之众，起初进行得很顺利，一直打到安徽的长江边上。孙权的据点大部分被摧毁，只剩下巢县一带尚在控制中，于是孙权亲率大军七万，前进到濡须口与曹操对峙。双方在那里僵持了一个多月，曹操暗中观察孙权的阵营，始终衣甲鲜明，旌旗猎猎，士气高昂，竟找不到一丝破绽。曹操知道，这辈子他东征西讨，没有遇上过几个对手，只有江东的孙权，让他屡次受挫。他想起第一次南征刘表的时候，刘表父子坐拥七万大军，松松垮垮，不战而降，相比起眼前的对手，不啻是天壤之别啊。他不禁感慨道：“生子当如孙仲谋，刘景升儿子若豚犬耳！”这一年，曹操已经五十八岁了，岁月催人老，已经再也见不到当年临江赋诗的豪情了，遂下令班师回朝。这一年，汉献帝封曹操为魏王。从此以后，直到去世，他再也没有踏上江南的土地。 　　东吴的这一头大家相安无事了，西边的刘备也是乱世枭雄，正在积极扩张势力，准备将来进攻中原，重新恢复汉家的光荣。刘备的才能和手下的兵力丝毫不弱于孙权，这使得曹操头痛不已。建安二十年，曹操看到刘备已经夺取了四川刘璋的土地，将来一定会进兵汉中作为攻取长安的基地，而汉中的军阀张鲁又是个只知道贪财的无能之辈，因此决定先下手为强，抢先一步发兵汉中。这次出兵非常轻松，只花了四个月，张鲁就开城投降了。曹操留下夏侯渊等人驻守汉中，带着主力返回长安。 　　哪知曹操前脚刚走，刘备后脚就跟了进来，兵分两路向夏侯渊进攻。曹操只好派曹洪等人率军返回汉中。曹洪顺利地击败了马超、张飞率领的一路蜀军，但是夏侯渊却中了另一路蜀军的计谋，把自己的大半兵力派去增援张郃。刘备命黄忠等人乘夏侯渊正在修理鹿角、疏于防备的时候，突然从山上冲下来，将其砍杀，一举攻克了汉中的门户阳平关。曹操看到大将被杀，不得不亲自回到汉中指挥作战。刘备此时士气正旺，虽然双方各有胜负，但曹操年事已高，无心恋战，赵云等人又偷袭曹军粮道，烧掉了万余斤粮草。曹操觉得支持下去已经没有必胜的把握，于是决定放弃汉中，带着七八万百姓缓缓撤回长安。汉中之战，这位英雄亲自指挥的最后一场大战，就这样黯然落幕了。从此以后，在生命的最后半年里，他再未踏上过战场。